معلومة

عتبة الكلى للجلوكوز


تقول ويكيبيديا في مقالها عن 'بيلة سكرية' أن عتبة الكلى لإعادة امتصاص الجلوكوز (RTG) في الكلى هي حوالي 160-180 مجم / ديسيلتر. بعدها يبدأ الجلوكوز في التبول في البول. ولكن في مرضى السكري ، يتجاوز مستوى الجلوكوز في الدم 300-400 ملغم / ديسيلتر. كيف هذا ممكن؟ ما الذي يمنع إفراز الجلوكوز الزائد في البول؟

هل يعني ذلك إعادة امتصاص المزيد من الجلوكوز في النيفرون فوق عتبة الحد؟ أيضًا ، نظرًا لأن الجلوكوز ينتقل مع الصوديوم ، فهل هذا يعني أن إعادة امتصاص الجلوكوز مرتبطة بإحكام بإعادة امتصاص الصوديوم؟ هل يلعب الصوديوم أي دور في تجاوز حد الجلوكوز؟

أم أنه من الممكن أن يتم إفراز الجلوكوز الزائد (بعد RTG) من الدم في الكلى ولكن ارتفاع السكر في الدم ناتج عن تكوين السكر الجديد في الجسم؟

أم أنه من الممكن أن كلتا الآليتين (تم تجاوز RTG وكذلك استحداث السكر الطازج) تسبب في زيادة ارتفاع السكر في الدم؟

هل من الممكن قياس هذه الحالة؟

شكرا لك مقدما.


تشمل الأعراض الكلاسيكية لمرض السكري غير المعالج العطش الشديد والتبول والبيلة السكرية. فكر في التدرج اللوني المذاب. في بعض الأرقام التعسفية يصبح مستوى الجلوكوز مشبعًا. تضطر الكلى إلى التخلص من الجلوكوز الزائد في البول. هذا يزيد من تركيز المواد المذابة في البول ، فأين يذهب الماء؟ حق؟ لذلك يترجم ارتفاع تركيز الجلوكوز في الدم إلى متكرر رحلات إلى الحمام ، و متكرر بحاجة لاستهلاك السوائل. يمكن أن يؤدي هذا أيضًا إلى خلل في السوائل / الإلكتروليت ، مما قد يكون خطيرًا.

يوجد في الواقع حد لما يمكن إعادة امتصاصه ، يُشار إلى الحد الأقصى للنقل ، ولكن يمكنك فقط التخلص من الكثير من المواد المذابة بمرور الوقت ، لذا إليك رقم من فصل في علم وظائف الأعضاء في بيرسون:

مصدر

لقد حصلت على عتبة الكلى لديك حول 180 مجم / ديسيلتر ولكن انظر إلى حركية الإفراز. من المعروف أن معدل الإخراج يزداد خطيًا مع زيادة معدل الترشيح فوق عتبة الكلى (المرجع). لذا ، لنفترض أنني رجل متوسط ​​لدي 400 ملجم / ديسيلتر من الجلوكوز في البلازما و 50 ديسيلتر من الدم أو 20 جرامًا من الجلوكوز في البلازما الصافي. تم الحفاظ على جميع الأشياء الأخرى متساوية ، ويبدو أن الأمر قد يستغرق حوالي ساعتين لإزالة الجلوكوز عند الإفراز وحده ، وهو ما لا يحدث عادةً. تم توضيح التصفية أيضًا في فصل بيرسون ، ويمكنك قياس ذلك من خلال معرفة معدل الإخراج وتركيز الجلوكوز في البول وفي البلازما.

ومع ذلك ، تُظهر البيانات أن عملية الترشيح / إعادة الامتصاص غير ملائمة في نموذج السكري ، ويتم الحفاظ على مستويات الجلوكوز في البلازما المتزايدة من خلال التنظيم الأعلى في ناقلات الجلوكوز (وبالتالي زيادة في الحد الأقصى للنقل) ، وزيادة في عتبة الكلى (وبالتالي تبدأ الكلى فقط في إفراز الجلوكوز عند مستوى أعلى بكثير) (المرجع).


نظام القلب

مريض بالسكر

إذا كان BS & lt150 مجم / ديسيلتر: 25 جم من محلول الجلوكوز عن طريق الفم

إذا كان BS 151-200 مجم / ديسيلتر: الأنسولين العادي 3 وحدات في الوريد

إذا كان BS 201-300 مجم / ديسيلتر: الأنسولين العادي 5 وحدات في الوريد

إذا كان BS 301-400 مجم / ديسيلتر: الأنسولين العادي 7 وحدات في الوريد

إذا كانت BS 401 مجم / ديسيلتر أو أكثر: الأنسولين العادي 10 وحدات في الوريد

الحصول على BS كل 15 دقيقة لمدة 60 دقيقة. إذا كان BS مرتفعًا ، فقم بإعطاء الأنسولين الإضافي لكل مقياس. بعد 45 دقيقة على الأقل من تحميل الجلوكوز وعند BS 150 مجم / ديسيلتر ، احقن F-18 FDG.


المكونات غير الطبيعية للبول هي السكر (الجلوكوز) وأجسام الكيتون والدم والبروتين والصفراء. عادة ، الجلوكوز (السكر) غائب في البول الطبيعي. ولكن عندما يتجاوز مستوى الجلوكوز في الدم عتبة الجلوكوز الكلوية (160 & 180 مجم / ديسيلتر) ، يبدأ الجلوكوز في الظهور في البول. يسمى وجود الجلوكوز في البول بيلة جلوكوزية وعادة ما يكون مؤشرا على داء السكري.

بشكل عام ، يتم استخدام الاختبارين التاليين لاختبار وجود السكر في عينة البول.

في اختبار Benedict & rsquos ، يتم استخدام محلول Benedict & rsquos ككاشف. كاشف Benedict & rsquos عبارة عن مزيج من كربونات الصوديوم وسيترات الصوديوم وكبريتات النحاس (II) بينتاهيدراتي (CuSO4.5H2O). في اختبار Fehling & rsquos ، يتم استخدام محلول Fehling & rsquos-A و Fehling & rsquos-B ككواشف. محلول Fehling & rsquos-A هو محلول مائي من كبريتات النحاس (II) ، وله لون أزرق ، بينما محلول Fehling & rsquos-B عبارة عن محلول مائي عديم اللون من طرطرات بوتاسيوم الصوديوم.
عند غليان عينة البول بالكواشف ، يتم تقليل كبريتات النحاس (II) (CuSO4) الموجودة في محلول Benedict & rsquos ومحلول Fehling & rsquos بواسطة عامل الاختزال ، الجلوكوز (السكر) ، لتشكيل راسب ملون من أكسيد النحاس.

اعتمادًا على تركيز الجلوكوز ، تتشكل رواسب أكسيد النحاس الأحمر والأخضر والأصفر والطوب الأحمر. يوجد أدناه الجدول الذي يوضح تسلسل الألوان اعتمادًا على تركيز مستوى الجلوكوز.


نقل الجلوكوز الكلوي

SGLT2 عبارة عن ناقل جلوكوز عالي السعة ومنخفض التقارب (GLUT) يقع في الجزء الملتف المبكر (S1) من النبيبات القريبة ، حيث يتوفر الجلوكوز اللمعي بوفرة 13 ، 14 ، 27. يتوسط ناقل SGLT2 90٪ من إعادة امتصاص الجلوكوز الكلوي عن طريق اقتران نقل الجلوكوز بالتدرج الكهروكيميائي للصوديوم (الشكل 1) 11-14. أولاً ، يتم امتصاص الصوديوم عبر غشاء الخلية اللمعية ، مما يخلق تدرجًا للطاقة يسمح للجلوكوز بالدخول بشكل سلبي إلى الخلية. بعد ذلك ، تقوم مضخة أدينوزين ثلاثي الفوسفاتيز (ATPase) بوساطة الصوديوم والبوتاسيوم بإعادة الصوديوم إلى مجرى الدم. يغير هذا التبادل تدرج التركيز داخل الخلية ، وينتشر الجلوكوز إلى GLUT2 القاعدي ، والذي يمر من خلاله مرة أخرى إلى مجرى الدم.

نقل الجلوكوز في خلية الأنابيب الكلوية القريبة. مقتبس بإذن من المرجع. 28. ATPase ، أدينوزين ثلاثي فوسفاتيز GLUT ، ناقل الجلوكوز SGLT ، ناقل مشترك للصوديوم والجلوكوز.

تحدث نسبة الـ 10٪ الأخرى من إعادة امتصاص الجلوكوز الكلوي من خلال SGLT1 ، وهو بروتين نقل عالي السعة ومنخفض السعة موجود في الجزء المستقيم الأبعد من النبيبات القريبة (S3) ، حيث يوجد جلوكوز أقل 14 ، 27. يتواجد SGLT1 أيضًا في الأمعاء ، حيث يكون مسؤولاً عن امتصاص الجلوكوز الغذائي والجالاكتوز 11 ، 12. لأن SGLT1 يتواجد في أنسجة الأمعاء وكذلك الكلى ، ولأنه غير مخصص للجلوكوز وحده ، فإنه لا يعتبر هدفًا قابلاً للتطبيق للتدخل العلاجي. إن تثبيط هذا الناقل لديه القدرة على التسبب في الإسهال الأسموزي وسوء الامتصاص. ومع ذلك ، طالما لم يتم ملاحظة آثار جانبية معدية معوية مهمة سريريًا ، فإن تثبيط SGLT2 / SGLT1 المشترك يظل خيارًا علاجيًا.

في الكلى ، تكون كمية الجلوكوز التي يتم امتصاصها من خلال ناقلات SGLT1 و SGLT2 مساوية لكمية الجلوكوز التي يتم ترشيحها بواسطة الكبيبة. يزيد إعادة امتصاص الجلوكوز بواسطة النبيب القريب خطيًا مع زيادة تركيز الجلوكوز ، حتى عتبة نظرية تبلغ حوالي 11 مليمول / لتر (الشكل 2). عند هذا التركيز ، يصبح نظام نقل الجلوكوز مشبعًا ويتم إخراج كل الجلوكوز المفلتر الزائدة عن هذه العتبة في البول. تختلف هذه العتبة من نفرون إلى نفرون ، بسبب عدم التجانس التشريحي والفسيولوجي بين النيفرون ، وهذا يؤدي إلى اختلافات طفيفة في مستويات إعادة امتصاص الجلوكوز بين الأنابيب الكلوية الفردية. وبالتالي ، فإن العتبة الفعلية التي يبدأ عندها الجلوكوز في الظهور في البول أقل بقليل من الحد الأقصى البالغ 11 مليمول / لتر ويحدث تدريجيًا في منحدر منحني يبدأ عند 10 مليمول / لتر تقريبًا. يُعرف الفرق بين العتبة الفعلية والنظرية باسمتباعدفي منحنى معايرة الجلوكوز 12. معدل النقل الأقصى للجلوكوز (Tmجي) بين الأفراد ، ولكن متوسط ​​قيمته حوالي 375 مجم / دقيقة للأشخاص الأصحاء 29. مثل عتبة إفراز الجلوكوز ، Tm الفعليجي يحدث ، ليس عند نقطة قطع دقيقة ، ولكن بطريقة منحنية تعكس عتبة الإخراج 12.

التعامل مع الجلوكوز الكلوي. مقتبس بإذن من المرجع. 12. تمجي، أقصى معدل نقل للجلوكوز.


برنامج السكون

برنامج السكون هو حالة للحفاظ على الطاقة مع مقاومة عالية للضغوط البيئية. له تشابه قوي مع حالة السبات الحيواني حيث يتم تخزين الوقود ، ويتم قمع معدل الأيض ، ويتم تقليل إفراز الأنسولين (34). في البشر ، يحدث التحول نحو برنامج السكون في عضلة القلب استجابةً لنقص التروية المزمن ، حيث لوحظ ضعف مستمر في وظيفة خلايا عضلة القلب القابلة للحياة استجابةً للمجاعة المزمنة بسبب انخفاض تدفق الدم التاجي (35). على عكس آلية الدفاع ، يسود التقويض وهدوء الخلايا الجذعية ويتم قمع جهاز المناعة. تتوسط هذه الحالة عدة مسارات ، أهمها تنشيط أكسدة الأحماض الدهنية مع زيادة إنتاج أجسام الكيتون ، وزيادة مستويات الدورة الدموية لعامل نمو الأرومة الليفية (FGF) 21 ، وتفعيل بروتين صندوق Forkhead (FOXO) و 5 ′ AMP- كيناز البروتين المنشط (AMPK) (11).

العنصر الأساسي في برنامج السكون هو دور عامل النسخ والجين الكابت للورم p53 ، والذي لا يعزز فقط توقف دورة الخلية ، أو الشيخوخة ، أو موت الخلايا المبرمج ، بل يلعب أيضًا دورًا مهمًا في تطور الأمراض الأيضية. على سبيل المثال ، في مقاومة الأنسولين التي يسببها النظام الغذائي ، يقوم p53 بقمع نسخ GLUT1 و GLUT4 ، ويقلل من تحلل السكر ، ويعزز استحداث السكر (36). يرتبط نشاط p53 ارتباطًا وثيقًا بالتهمة الذاتية ، وهي عملية تحلل جسيمية محفوظة تطوريًا ومرتبطة ببرنامج السكون. في حين أن الالتهام الذاتي قد يعزز السرطان عن طريق قمع p53 ، فإن p53 ، بدوره ، ينشط الجينات المرتبطة بالتهمة الذاتية ، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا الورمية (37).

على الرغم من عدم وجود دليل على أن SGLT2i يمكنه تعزيز برنامج السكون ، نود أن نلاحظ أن تحقيق مثل هذا التأثير مع العلاج المضاد لمرض السكر أمر ممكن. تعمل ناهضات مستقبلات البيروكسيسوم المنشط (PPAR) المستخدمة في علاج مرض السكري من النوع 2 على تلخيص بعض ميزات برنامج السكون. يمكن أن تحفز Glitazones تخليق الدهون ، وتكافح الالتهاب ، وتفضل تحول الأنسجة الدهنية إلى اللون البني ، وتحسن حساسية الأنسولين. علاوة على ذلك ، فإن p53 هو عامل مساعد لـ PPAR-γ coactivator-1 alpha (PGC-1α) في تنظيم توقف دورة الخلية ، بينما يمكن لـ PPAR-α نفسه أن يحفز الالتهام الذاتي وموت الخلايا المبرمج ، وبالتالي الحماية من تنشيط المناعة في تصلب الشرايين (38). لقد ثبت أن PPAR-α هو منشط نسخي مهم لتعبير FGF21 ، وهو منظم قوي له تأثيرات فسيولوجية على استقلاب الجلوكوز والدهون الذي يمارس أيضًا تأثيرات مهمة مضادة للتصلب ومضادة للالتهابات (39). ترتفع مستويات FGF21 المتداولة في المرضى الذين يعانون من السمنة ومرض السكري من النوع 2 ، كما أن تعبير FGF21 mRNA أعلى مرتين في الدهون الحشوية للأفراد الذين يعانون من السمنة مقارنة بالأشخاص الأصحاء (40). ومع ذلك ، يمكن أن يكون لـ FGF21 آثار مفيدة ، بما في ذلك فقدان الوزن وتحسين حساسية الأنسولين في الأشخاص المصابين بالسمنة أو داء السكري من النوع 2 (41). على الرغم من أن إريكسون وآخرون. وجد (42) أن داباجليفلوزين قلل من مستويات FGF21 في مرضى السكري من النوع 2 ومرض الكبد الدهني غير الكحولي ، وأظهرت دراسات أخرى بوضوح أن SGLT2i يزيد كلاً من الكبد والبلازما FGF21 (43،44). ومع ذلك ، يجب التأكيد على أن هذين التقريرين الأخيرين تم الحصول عليهما في الفئران ، لذلك يجب تفسير نتائجهما بحذر ، في ضوء الاختلافات المتعلقة بالأنواع.

ومن المثير للاهتمام أن استجابة FGF21 لـ SGLT2i تبدو مرتبطة بشكل كبير بمؤشر كتلة الجسم (45).

هذه النتائج بالإضافة إلى تلك التي توصلت إليها الدراسة التي أجراها إريكسون وآخرون. (42) التي أجريت على البشر تشير إلى انخفاض وليس زيادة في مستويات FGF21. علاوة على ذلك ، كان الارتفاع في وزن الجسم بمرور الوقت مصحوبًا بارتفاع FGF21 ، مما يعني أن زيادة مستويات FGF21 قد لا تكون مفيدة بشكل عام.

كما ذكرنا ، فإن جميع الاستجابات التي يتم تنشيطها من خلال تبديل برمجة الخلية نحو برنامج السكون تحدث عادةً في حيوانات السبات. في ظل هذه الحالة ، تصبح أجسام الكيتون ركائز أيضية رئيسية تفضل تجنيب الجلوكوز. لذلك ، في سياق اختيار الوقود ، فإن إحدى أكثر الآليات التكيفية ذات الصلة في برنامج السكون هي ظهور 3-هيدروكسي بوتيرات (46).


الملخص

الكبد ليس الموقع الحصري لإنتاج الجلوكوز لدى البشر في حالة ما بعد الامتصاص. تدعم البيانات القوية أن الكلى قادرة على تكوين الجلوكوز وقد أظهرت الدراسات أن إنتاج الجلوكوز الكلوي يمكن أن يزيد من إنتاج الجلوكوز الجهازي. تلعب الكلى دورًا في الحفاظ على توازن الجلوكوز في الجسم ، ليس فقط كعضو لتكوين السكر ولكن باستخدام الجلوكوز كركيزة أيضية. تعيد الكلى امتصاص الجلوكوز المصفى من خلال ناقلات الصوديوم ‐ الجلوكوز الناقلات الصوديوم الجلوكوز (SGLT) 1 و SGLT2 ، والتي يتم توطينها على غشاء حدود الفرشاة للنبيبات القريبة المبكرة مع الكشف المناعي عن تعبيرها في كبسولة بومان الأنبوبية. في المرضى الذين يعانون من داء السكري ، تكون القدرة الكلوية القصوى على امتصاص الجلوكوز ، وعتبة مرور الجلوكوز إلى البول ، أعلى وتساهم في حالة ارتفاع السكر في الدم. إن إعطاء مثبطات SGLT2 للمرضى المصابين بداء السكري يعزز إفراز الصوديوم والجلوكوز ، مما يؤدي إلى انخفاض عتبة الجلوكوز في البول والنقل الأنبوبي الأقصى للجلوكوز. تتمثل التأثيرات الصافية لتثبيط SGLT2 في خفض مستويات الجلوكوز في البلازما ، وتحسين إفراز الأنسولين وحساسيته. تتجاوز فائدة مثبطات SGLT2 التحكم في نسبة السكر في الدم ، لأن تثبيط إعادة امتصاص الجلوكوز الكلوي يؤثر على ضغط الدم ويحسن المظهر الديناميكي الدموي والتغذية الراجعة الكبيبية للنبيبات. يعمل هذا الإجراء على إعادة توازن الاستجابة البقعية الكثيفة عن طريق استعادة إنتاج الأدينوزين وتقييد تنشيط الرينين والأنجيوتنسين والألدوستيرون. من خلال تحسين وظائف الكلى والقلب والأوعية الدموية ، نشرح الانخفاض المثير للإعجاب في النتائج السلبية المرتبطة بفشل القلب مما يدعم المنظور السريري الحالي.


مثبطات SGLT2 وحماية الكلى في مرض الكلى السكري: من آليات العمل إلى أحدث الأدلة في الأدبيات

1 أخصائي أمراض الكلى ، لجنة أمراض الكلى ، الجمعية الكولومبية لأمراض الكلى ، ميديلين ، كولورادو
2 أخصائي أمراض الكلى ، لجنة أمراض الكلى ، الجمعية الكولومبية لأمراض الكلى ، قرطاجنة ، أول أكسيد الكربون
3 أخصائي أمراض الكلى ، الجمعية الكولومبية لأمراض الكلى ، ميديلين ، كولومبيا
4 طبيب باطني ، مستشفى نيو بوكاجراند ، قرطاجنة ، كولورادو
5 طبيب باطنة ، عيادة كونسيبسيون ، قرطاجنة ، كولورادو
6 طبيب مقيم ، قسم الطب الباطني ، جامعة سينو ، قرطاجنة ، كولورادو
7 طبيب مقيم ، قسم الطب الباطني ، مركز سانت إليزابيث الطبي / كلية الطب بجامعة تافتس ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية
8 زميل في الطب الباطني والطب الحرج والعناية المركزة ، جامعة قرطاجنة ، كارتاخينا ، كولورادو
9 أخصائي أمراض الكلى ، العيادة الأيبيرية الأمريكية ، بارانكويلا ، كولورادو
10 أخصائي أمراض الكلى ، الجمعية الكولومبية لأمراض الكلى ، كولورادو
11 طبيب باطنية وطبيب غدد صماء ، مستشفى سان جيرونيمو ، مونتيريا ، كولورادو
12 طبيب ، مكتب خوسيه باوزا فراو ، سانتياغو دي تشيلي
13 طالب طب ، جامعة سينو ، قرطاجنة ، كولورادو
14 طالب طب ، جامعة سينو ، قرطاجنة ، كولورادو
15 طبيب ، جامعة رافائيل نونيز ، كولورادو
16 طبيب ، جامعة سينو ، كولورادو
17 طبيبًا ، عيادة جيستيون سالود ، كولورادو
18 طبيبًا ، عيادة إستريوس ، كولورادو

*عنوان للمراسلة: Nehomar Pajaro-Galvis ، طبيب مقيم للسنة الثالثة ، قسم الطب الباطني ، جامعة Sinu ، كولومبيا ، هاتف: 57+ 3008233570 بريد إلكتروني: [email protected]

ملخص

يشكل مرض السكري من النوع 2 مشكلة رئيسية في الصحة العامة في جميع أنحاء العالم. يشكل المرض خطرًا كبيرًا من حدوث مضاعفات شديدة في الأوعية الدموية الدقيقة والأوعية الدموية الكبيرة. مرض الكلى السكري هو السبب الأكثر شيوعًا لمرض الكلى المزمن في نهاية المرحلة ويساهم في زيادة معدلات الاعتلال والوفيات المرتبطة بمرض السكري. مثبطات ناقل الجلوكوز الصوديوم 2 (مثبطات SGLT2) هي أحدث أدوية السكري التي تؤخذ عن طريق الفم ، والتي تظهر قدرة كبيرة على حماية الكلى ، ليس فقط من خلال تحسين التحكم في نسبة السكر في الدم ، ولكن أيضًا من خلال الآليات المستقلة عن الجلوكوز ، مثل خفض ضغط الدم والتأثيرات الكلوية المباشرة الأخرى . نجري مراجعة الأدبيات بناءً على أحدث الأدلة العلمية بهدف توضيح الآليات المفترضة لعمل مثبطات SGLT2 في مرض الكلى السكري ، والتي تعد أساس التأثيرات السريرية المفيدة التي تظهر في الحالة.

مقدمة

يشكل مرض السكري من النوع 2 (T2D) مشكلة رئيسية في الصحة العامة في جميع أنحاء العالم [1]. تأثيره الرئيسي هو في الأوعية الدموية فهو يشكل خطرا من مضاعفات الأوعية الدموية الدقيقة والأوعية الدموية الكبيرة نتيجة لحالة ارتفاع السكر في الدم المستمر [2]. ما يقرب من نصف المرضى الذين يعانون من T2D يصابون بمرض الكلى السكري في مرحلة ما من تطورهم. يعتبر مرض الكلى السكري (DKD) من المضاعفات الرئيسية للأوعية الدموية الدقيقة لأنه يؤدي إلى نهاية مرحلة مرض الكلى (ESKD) ، مما يساهم في زيادة معدل الوفيات [1-4]. المرضى الذين يعانون من DKD و ESKD يمكن أن يتعرضوا لخطر الموت بنسبة 3 إلى 12 مرة أعلى من المرضى الذين لا يعانون من هذه المضاعفات [5]. هناك أدلة تشير إلى أن ضعف التحكم في نسبة السكر في الدم يمكن أن يفسر مسببات التلف البنيوي للكليونات الذي يحدث بشكل أساسي في الميزانجيوم ، وبعد ذلك يتقدم في انتشار الضرر ، القادر على التقدم إلى ESKD [6،7].

في الوقت الحاضر ، نفتقر إلى تطوير دواء موجه خصيصًا للـ DKD ، حيث أن الدعامة الأساسية للعلاج هي التحكم في نسبة السكر في الدم وضغط الدم وإدارة الدهون. ومع ذلك ، فإن التحكم في هذه العوامل لا يكفي لتقليل حدوث وتطور DKD [8]. في هذا الإعداد ، مثبطات SGLT2 هي فئة جديدة من الأدوية الخافضة لسكر الدم التي يتم تناولها عن طريق الفم والتي يُقترح أن تمارس تأثيرات حماية الكلى من خلال آليات تعتمد على الجلوكوز ومستقلة عن الجلوكوز [8]. تم إثبات التأثير الوقائي للكلية لمثبطات SGLT2 في التجارب السريرية العشوائية (RCT) في المرضى الذين يعانون من T2D والمخاطر القلبية الوعائية العالية ، والتي تدعم استخدامها. هناك تأثيرات مواتية لمثبطات SGLT2 موضحة من خلال الآليات التي تعمل على المسارات الممرضة لـ DKD ، بما في ذلك فرط الترشيح الكبيبي والالتهاب والإجهاد التأكسدي [8،9]. حاليًا ، هناك 3 عقاقير تمثل مثبطات SGLT2: إمباجليفوزين ، وكاناجليفوزين ، وداباجليفلوزين.

تاريخ مرض السكري من النوع 2

داء السكري من النوع 2 هو مرض تميز تاريخ البشرية نظرًا لتأثيره على نوعية الحياة على المرضى الذين يعانون منه [11]. T2D هو النوع الأكثر شيوعًا من مرض السكري وقد سمحت آلياته المرضية باستخدام عوامل سكر الدم عن طريق الفم مثل البيجوانيدات والسلفونيل يوريا ومثبطات ثنائي ببتيدل ببتيداز 4 (DPP-4) ، من بين أمور أخرى. ومع ذلك ، فإن الأدوية المذكورة سابقًا لها آثار جانبية قد تؤدي أحيانًا إلى صعوبة في إدارة المرض. ومن ثم ، كانت هناك دعوة لتطوير عوامل جديدة قادرة على إظهار قدر أقل من العداء وفعالية أفضل من خلال آليات جديدة للسيطرة على هذا المرض [12 ، 13].

في عام 1835 ، تم عزل مادة من قشرة التفاح تسمى فلوريزين ، وهو O- جلوكوزيد طبيعي. نظرًا لخصائصه المشابهة لمستخلصات الكينا والصفصاف الباكي ، فقد تم اقتراحه كمرشح معقول لعلاج الحمى وبعض الأمراض المعدية وحتى الملاريا. بعد حوالي 50 عامًا ، تم اكتشاف قدرته على تحفيز الجلوكوز بجرعات عالية [11 ، 14 ، 15]. كما تم اقتراح أن الفلوريزين يسبب مرض السكري في نماذج الكلاب ، بالنظر إلى أنه يسبب أعراضًا مماثلة مع تناوله المزمن (بيلة سكرية ، بوال وفقدان الوزن) [15].

في عام 1930 ، تم عرض حركية إعادة امتصاص الجلوكوز على مستوى الكلى لأول مرة [3].

استمرت الدراسات المتعلقة بالفلوريزين في العقود القليلة التالية مع التركيز على فسيولوجيا الكلى ، وبعد 40 عامًا تم اكتشاف أن نقل الجلوكوز النشط المسؤول عن إعادة امتصاص الجلوكوز كان موجودًا في غشاء حدود الفرشاة للنبيبات القريبة ، حيث كان للفلوريزين تأثيره. كان ذلك عندما بدأ تصور الكلى كعضو مهم في عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز ، معتبرة أنها هدف محتمل في العلاج بخفض الجلوكوز [١٣-١٥].

بين عامي 1980 و 1990 ، تم التعرف على مثبطات ناقلات الجلوكوز الصوديوم 1 (SGLT1) ومثبطات ناقلات الجلوكوز الصوديوم -2 (SGLT2) ، بالإضافة إلى فوائد الفلوريزين في السكان المصابين بداء السكري في المقام الأول في النماذج الحيوانية. في الفئران المصابة بداء السكري مع استئصال البنكرياس بنسبة تصل إلى 90٪ ، تم اكتشاف أن الفلوريزين قد عدل الصيام ومستويات الجلوكوز بعد الأكل ، مع فوائد إضافية في مقاومة الأنسولين [14 ، 15]. على عكس ما سبق ذكره ، لم يكن يُعتقد أن الفلوريزين مرشح للعلاج بخفض الجلوكوز ، نظرًا لعدد كبير من القيود. أول قيد حرج هو أنه ليس مثبطًا انتقائيًا ، يعمل على SGLT1 و SGLT2 ، مما يؤدي إلى آثار جانبية معدية معوية مثل الإسهال والجفاف. تشمل العوامل المقيدة الأخرى حقيقة أنه غير مستقر من الناحية الأيضية نظرًا لانقسام الجلوكوزيداز في الجهاز الهضمي ، مما يعيق تناوله عن طريق الفم ، من بين أمور أخرى.

بالنظر إلى العوامل المقيدة المذكورة سابقًا ، روجت شركات الأدوية لإجراء تحقيقات كبيرة لإنشاء نظائر الفلوريزين ، بهدف تحسين التوافر البيولوجي عن طريق الفم ، وتحسين الاستقرار الأيضي والانتقائية. تم إنشاء Serglifozin و remoglifozin و AVE2268 و T-1095 ، والتي أظهرت انخفاضًا يعتمد على الجرعة في إعادة امتصاص الجلوكوز على مستوى الكلى ، وكذلك قمع ارتفاع السكر في الدم بالإضافة إلى ذلك ، أظهروا انتقائية متزايدة لـ SGLT2 مقارنة بالفلوريزين. ومع ذلك ، واصلت شركات الأدوية والمجتمع العلمي وشركات الأدوية التحقيقات نظرًا لأن هذه الأدوية كانت ذات استقرار حركي دوائي ضعيف وانتقائية غير كاملة ، مما أدى إلى اكتشاف مثبطات C-Aryl glucosidase SGLT2 في عام 2000 [11،13] .

على عكس O-glucosides ونظائرها ، كانت C-glucosides مقاومة لـ β-glucosidases ، مما زاد من فترة نصف عمرها إلى انتقائية SGLT2 على SGLT1 (اعتمادًا على العامل المستخدم) [12،16]. في عام 2008 ، منغ وآخرون. اكتشف داباجليفوزين Dapaglifozin ، والذي نال الإعجاب كأداة محتملة لعلاج مرض السكري من النوع 2 [15]. أظهرت دراسات متعددة استجابة مواتية باستخدام داباجليفوزين Dapaglifozin ، الذي ينظم الصيام وجلوكوز مصل الدم بعد الأكل [16]. تمت الموافقة على Dapaglifozin للاستخدام في السوق لأول مرة في أوروبا في عام 2012 وافقت إدارة الغذاء والدواء (FDA) على الدواء لعلاج T2D في يناير 2014 [17].

في عامي 2010 و 2012 ، تم تصنيع Canaglifozin [18] و Empaglifozin [19] ، على التوالي. Empaglifozin هو العامل ذو أعلى انتقائية لكل ما سبق ذكره. تمت الموافقة على هذه الأدوية في السنوات التالية من قبل DFA ووكالة الأدوية الأوروبية (EMA). بهذا المعنى ، استمر تطوير الجلوكوزيدات C ، مما أدى إلى إنشاء أدوية مثل sotaglifozin و serglifozin و ipraglifozin و tofoglifozin و luseoglifozin ومن المعروف أن بعض هذه الأدوية مثبطات لكل من SGLT1 و SGLT2. تستمر التحقيقات في تقييم إمكانية الحصول على فائدة أعلى باستخدام مثبطات مختلطة ، ومع ذلك ، فإن الأدلة مطلوبة ، وتعتمد على الخصائص الفردية لكل مريض [16].

دور الكلى في استتباب الجلوكوز

تلعب الكلى دورًا مهمًا في توازن الجلوكوز. في حالات ارتفاع نسبة السكر في الدم أو ارتفاع مستوى السكر في الدم بشكل طفيف ، تكون الكلى قادرة على إعادة امتصاص كل الجلوكوز تقريبًا في الترشيح الكبيبي. يحدث إعادة امتصاص الجلوكوز في الأنابيب القريبة عبر متناظرات الصوديوم التي تعبر عن نفسها في النبيبات القريبة. من بين هذه ، SGLT 1 و SGLT2 هي أهمها [3]. كلا الناقلين يكملان أنفسهما ويسمحان بإعادة امتصاص الجلوكوز المفلتر بشكل شبه كامل. SGLT2 عبارة عن ناقلين مشاركين للجلوكوز عالي السعة وذات تقارب منخفض موضعي في تجويف الخلايا الأنبوبية القريبة ، حيث تمارس عملها على وجه التحديد في الجزء S1 من النبيبات القريبة التي تنقل الجلوكوز والصوديوم داخل الخلايا وهي مسؤولة عن إعادة امتصاص 80٪ إلى 90٪ من الجلوكوز المصفى. تمت إعادة امتصاص الـ 10٪ إلى 20٪ المتبقية بواسطة SGLT1 ، الناقلات المشتركة للجلوكوز ذات التقارب العالي والسعة المنخفضة ، والتي يتم التعبير عنها في الجزء البعيد من الأنبوب القريب حيث تمارس عملها على وجه التحديد في مقاطع S2 و S3 من النبيبات القريبة [3،5 ، 10 ، 20 ، 21]. إن دخول الصوديوم داخل الخلايا من خلال SGLT1 و 2 مدفوع بتدرج تركيز الصوديوم الناتج عن مضخة الصوديوم والبوتاسيوم ATPase (Na-K ATPase) ، الموجود في الغشاء الجانبي. يقلل خروج الصوديوم من خلال المضخة الصوديوم داخل الخلايا ، مما يؤدي إلى دخول الصوديوم الأنبوبي داخل الخلية. بعد إعادة الامتصاص ، يتحرك الجلوكوز بشكل سلبي داخل الفراغ الخلالي باستخدام ناقلات الجلوكوز GLUT1 و GLUT2 ، المعبر عنها على الغشاء الجانبي للخلايا الأنبوبية القريبة [3،10] (الشكل 1).


تنزيل الصورة

شكل 1: نفرون طبيعي. يتم إنتاج إعادة امتصاص الجلوكوز من خلال الناقلين المشتركين SGL T1 و SGLT2 ، معبرًا عنه في الغشاء القمي للنبيب القريب. يعيد SGLT2 امتصاص حوالي 80٪ إلى 90٪ من الجلوكوز المصفى. يعاد امتصاص 10٪ إلى 20٪ الباقية بواسطة SGLT1 ، وهو ناقل ذو تقارب عالي وسعة منخفضة يتم التعبير عنه في الغشاء القمي للظهارة في النبيبات الهابط القريبة.

في البشر ، يعتبر مستوى الجلوكوز في الدم البالغ 180 ملجم / ديسيلتر هو الحد الأدنى للتغلب على قدرة إعادة امتصاص الكلى [3.10] ، فإن القيم الأعلى ستسبب بيلة سكرية. ومع ذلك ، يمكن أن تختلف العتبة بين 100-240 مجم / ديسيلتر. يزيد مرض السكري من عتبة تحفيز الجلوكوز إلى 200-240 مجم / ديسيلتر ، مما يؤدي إلى تفاقم ارتفاع السكر في الدم [3]. الآلية الدقيقة وراء هذه الاستجابة غير معروفة جيدًا ، ومع ذلك ، تظهر العديد من الدراسات أن الزيادة في تعبير ونشاط SGLT2 هي سبب إعادة امتصاص الكلية للجلوكوز من قبل الكلية المصابة بداء السكري [3،20،22].

مرض السكري من النوع 2 والتنازل الكلوي

على الرغم من حقيقة أن مرض الكلى السكري يعتمد على تفاعل عوامل وعمليات متعددة ، فإن المسارات الرئيسية المتورطة في الفيزيولوجيا المرضية هي: فرط الترشيح الكبيبي (الذي تفرضه التغيرات الأيضية التي تشمل ارتفاع السكر في الدم وفرط حمض أميني الدم) ، والعمليات الالتهابية وزيادة الإجهاد التأكسدي [3 ، 8]. تتوج هذه المسارات الفيزيولوجية المرضية بإحداث تغييرات هيكلية ووظيفية ، تتجلى عادةً في بيلة الألبومين ، وانخفاض معدل الترشيح الكبيبي وارتفاع ضغط الدم [10].

يتسبب مرض السكري من النوع 2 في ارتفاع ضغط الدم الكبيبي وفرط الترشيح. لم يتم فهم الآليات الفيزيولوجية المرضية لهذا الأخير تمامًا ، ومع ذلك ، فإن فرضية الدورة الدموية والفرضية الأنبوبية هي التفسيرات الأكثر ترجيحًا [9 ، 22]. تعتمد الفرضية الديناميكية الدموية على التغييرات في النغمة الشريانية الواردة والصادرة ، مما يؤدي إلى فرط الترشيح ، ويرجع ذلك أساسًا إلى تنشيط نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS) [20 ، 22]. هذا يعني أنه في حالة ارتفاع السكر في الدم ، تزداد قدرة إعادة امتصاص الجلوكوز الأنبوبي: وبالتالي ، يزداد امتصاص الصوديوم. بالنظر إلى ذلك ، يصل تركيز الصوديوم المنخفض إلى الكثافة البقعية ، على غرار نقص تدفق الدم الكلوي ، ومن خلال التغذية الراجعة الكبيبية الأنبوبية ، يتم تنشيط نظام RAAS مما ينتج عنه توسع الأوعية الشرياني الوارد وتضيق الأوعية الشرياني الصادر ، مما يؤدي إلى زيادة GFR [9،10،22].

تعتمد الفرضية الأنبوبية على حقيقة أن ارتفاع السكر في الدم يؤدي إلى زيادة الجلوكوز المصفى في الأنابيب القريبة في حالة ارتفاع السكر في الدم مما يزيد من تعبير ونشاط SGLT2 ، مما يزيد من إعادة امتصاص الجلوكوز والصوديوم ، مما يؤدي إلى تدهور السيطرة على الجلوكوز وزيادة الدم. الضغط. بالإضافة إلى ذلك ، ينتج عن إعادة امتصاص الصوديوم القريب انخفاضًا في توفر الصوديوم في الأنابيب البعيدة وانخفاض في وصول الصوديوم إلى الكثافة البقعية ، مما يؤدي إلى انخفاض التحلل المائي لـ ATP وإنتاج الأدينوزين. يعد الأدينوزين مضيقًا قويًا للأوعية ، ويؤدي تقليله ، كما هو الحال في حالة ارتفاع السكر في الدم ، إلى توسع الأوعية في الشرايين الواردة ، مما يؤدي إلى زيادة الضغط داخل الكبيبات والترشيح [3،5،20،22]. تؤدي التغييرات المذكورة سابقًا على مستوى الكبيبات إلى حدوث التهاب وإجهاد مؤكسد ، مع زيادة في إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). يؤدي هذا الأخير إلى إنتاج مصفوفة خارج الخلية مفرطة ، مما يولد تليفًا يؤدي إلى تلف أنبوبي خلالي ويساهم في تلف الخلايا البودوسية عن طريق الحديث المتبادل بين الخلايا البطانية. أخيرًا ، يمكن أن تساهم زيادة استهلاك الأكسجين في القشرة الكلوية في التليف الكلوي عن طريق إحداث نقص الأكسجة والتمايز العابر بين الخلايا الليفية المنتجة للـ EPO في الخلايا الليفية العضلية المؤيدة للليفية (Myo-Fb) [9،10،24] (الشكل 2).


تنزيل الصورة

الشكل 2: نفرون السكري. تؤدي الزيادة في إعادة امتصاص الجلوكوز بواسطة SGLT2 في النبيبات الملتوية القريبة إلى تقليل توصيل المواد المذابة إلى الكثافة البقعية. يؤدي الانخفاض الناتج في إطلاق ATP من الغشاء الجانبي للخلايا الأنبوبية الظهارية إلى تقليل إنتاج الأدينوزين مما يؤدي إلى توسع الأوعية في الشرايين الواردة ، مما يؤدي إلى فرط الترشيح وزيادة الضغط الشعري الكبيبي. تؤدي زيادة ارتشاح الجلوكوز إلى حدوث الالتهاب والإجهاد التأكسدي. أخيرًا ، يمكن أن تساهم الزيادة في استهلاك الأكسجين في القشرة الكلوية في التليف الكلوي عن طريق إحداث نقص الأكسجة والتمايز بين الخلايا الليفية المنتجة للـ EPO في الخلايا الليفية العضلية المؤيدة للتليف (مقتبس من المراجع 3 و 5).

آثار مثبطات SGLT2 في الكلى

على الرغم من أن انخفاض مستوى الجلوكوز في الدم أمر أساسي للوقاية من مرض الكلى السكري ، فمن المحتمل أيضًا أن تكون هناك تأثيرات مباشرة ومستقلة على مستوى الكلى من الجلوكوز في الدم. هناك معرفة متزايدة حول الآليات المشاركة في التأثيرات الوقائية للكلى لمثبطات SGLT2 [3]. كما ذكرنا سابقًا ، هناك زيادة في القدرة على التعبير عن نقل الجلوكوز بواسطة SGLT2 في مرض السكري من النوع 2 [20]. ومن ثم ، فإن تثبيط SGLT2 يؤدي إلى انخفاض إعادة امتصاص الجلوكوز في النبيب القريب ، مما يزيد من توافر الصوديوم ، مما يسمح له بالوصول إلى الأجزاء البعيدة من النيفرون ، وخاصة البقعة الكثيفة. هذا يعيد التغذية الراجعة الكبيبية الأنبوبية. ينتج عن هذا الأخير زيادة في توصيل الصوديوم إلى البقعة الكثيفة ، مما يؤدي إلى تحرير موضعي للأدينوزين ونتيجة لذلك ، يؤدي الكالسيوم داخل الخلايا إلى تضيق الأوعية في الشرايين الواردة [3 ، 10 ، 20 ، 25]. Eventually, there is a reduction in glomerular hyperfiltration and in intraglomerular hypertension, attenuating albuminuria, which are the primary pathophysiological mechanisms of diabetic kidney disease, explaining the benefits beyond reducing serum glucose [10]. It is worth mentioning that the mechanism of SGLT2 inhibitors is different from the ones seen in RAAS blockers, given that these agents also decrease intraglomerular pressure by causing vasodilation of the efferent arteriole [26,27]. RAAS inhibitors act by either inhibiting the angiotensin-converting enzyme (ACE) or by blocking the angiotensin II type 1 receptor (ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers, respectively), thereby reducing the activity of angiotensin II leading to vasodilatation of the efferent arteriole and a reduction of the intraglomerular pressure [47]. On the other hand, as mentioned previously, SGLT2 inhibitors cause an indirect vasoconstriction of the afferent arteriole, which in turn also reduces intraglomerular pressure. By these mechanisms, SGLT2 inhibitors and RAAS system inhibitors help to slow down the progression of DKD.

Additional to the beneficial action in glomerular hemodynamics, other effects seem to contribute positively in regards to diabetic kidney disease however, in less proportion. SGLT2 inhibitors are also capable of reducing renal energy requirements, reducing renal hypoxia. Similarly, they pose an anti-inflammatory, antioxidant and anti-fibrotic action, given a reduction in glycogen end products, the expression of pro inflammatory molecules and reactive oxygen species [10,21] (Figure 3). SGLT2 inhibitors have demonstrated anti-inflammatory effects by reducing serum levels of IL-6 and leptin, decreasing C reactive protein (CRP) levels, increasing adiponectin and inhibition the IL-1β secretion by macrophages via the ROS-NLRP3-caspase-1 pathway [25]. Some SGLT2 inhibitors such as luseoglifozin have shown to decrease the expression of hypoxia inducible factor 1α (HIF 1α), which plays an important role in hypoxia induced tubulointerstitial fibrosis. In addition to the previously mentioned, they also inhibit the expression of HIF 1α target genes PAI-1, VEGF, GLUT1, HK2 and PKM [48]. Canaglifozin has demonstrated to modulate key nutrient-sensing pathways via the activation of 5´ AMP-activated protein kinase (AMPK) and by inhibiting the mechanistic target of rapamycin (mTOR), which is independent of glucagon, reducing adiposity and improving glucose tolerance in the setting of reduced serum insulin [49].


Download Image

الشكل 3: Effects of SGLT2 inhibitors in the diabetic nephron. SGLT2 inhibitors restore the delivery of solutes to the macular densa with the subsequent activation of adenosine and the reversal of the vasodilatation of the afferent arteriole. In patients treated with SGLT2 inhibitors, glucosuria, natriuresis and osmotic diuresis reduce the levels of glucose in the blood and lower blood pressure. By inhibiting the reabsorption of sodium at the level of SGLT2 as well as the sodium-hydrogen exchanger, the SGLT2 inhibitors restore the GFR with a decrease in the glomerular capillary pressure. The reduced reabsorption of glucose decreases local glucose toxicity. The improvement of the hypoxia in the renal cortex allows for differentiation of myofibroblasts in the EPO producing cells, reducing renal fibrosis and increasing EPO production [3,5].

Effects of SGLT2 inhibitors on DKD risk factors

It is known that glycemic control decreases the risk of diabetic kidney disease, particularly if implemented early in the course of the disease. Recent meta-analysis of clinical trials in which SGLT2 inhibitors were used as monotherapy or as complementary treatment demonstrated a reduction in hemoglobin A1c (HBA1c) of 0.6 -0.7% [9]. However, given the intrinsic mechanism of action, the glucose lowering effect of SGLT2 inhibitors is reduced in patients with low estimated GFR (eGFR). Finally, the increasing oxygen consumption of the renal cortex can contribute to fibrosis of the kidney by inducing hypoxia and differentiation of erythropoietin producing trans-fibroblasts in pro-fibrotic myofibroblasts (MyoFb) [3].

It has been shown that the loss of corporal fat per se is capable of decreasing the albuminuria in the glomerular hyperfiltration hence, the effect of weight loss of SGLT2 inhibitors can protect indirectly the diabetic kidney. The glucosuria induced by SGLT2 inhibitors decreases body weight through caloric losses [3,5]. In patients with normal renal function, SGLT2 inhibitors lead to weight loss of 60 to 80 g of glucose (240 -320 cal) per month. However, weight loss stabilizes after 6 months of treatment after achieving a great loss of 5 to 7 pounds (2.3 to 3.2 kg) [3].

SGLT2 inhibitors also pose an antihypertensive effect, which is very relevant in the context of diabetic kidney disease, given the control of blood pressure is a challenge in patients with chronic kidney disease and hypertension plays a key role in albuminuria and in the progression of chronic kidney disease. With the use of SGLT2 inhibitors the blood pressure lowering activity is reached without compensatory increase in the heart rate [14]. SGLT2 inhibitors are capable of decreasing systolic and diastolic blood pressure approximately 4 to 5 mmHg and 2 mmHg, respectively [8,14]. Natriuresis and osmotic diuresis have been proposed as adjacent mechanisms the inhibition of sodium reabsorption at the level of SGLT2 leads to inhibition of other transporters of sodium like an NHE3, leading to a sustained decrease in plasma volume, with a subsequent reduction in sympathetic tone and vascular rigidity, resulting in a higher elasticity [3,5,24,25].

Similarly, SGLT2 inhibitors have a uricosuric effect. Uric acid, additional to being a risk marker and predictor of renal insufficiency, can also have a pathogenic role in microvascular damage in general and in diabetic kidney disease, specifically. SGLT2 inhibitors decrease the uric acid through the alteration of its tubular transport. The two best described transporters for uric acid are URAT1 and GLUT9, the inhibition of tubular reabsorption through these transporters by glucosuria is considered the main mechanism, hence, these agents increase the excretion of uric acid in a dose-dependent manner. Also, as insulin induces the expression of URAT1, SGLT2 inhibitors can also improve uricosuria by improving glucose control and suppression of insulin [5,25,28,29].

As mentioned previously, in hyperglycemic conditions, a great amount of oxygen is required in the proximal tubule given the excessive reabsorption of glucose, leading eventually to tubulointerstitial hypoxia. The treatment with SGLT2 inhibitors decreases the reabsorption of glucose which decreases local glucose toxicity. In other words, the use of SGLT2 inhibitors improves hypoxia at the level of the renal cortex, allowing differentiation of myofibroblasts to EPO producing cells, which increases the production of EPO and limits renal fibrosis. Given the latter, patients with diabetic kidney disease have almost doubled the probabilities of developing anemia in comparison to patients with chronic kidney disease not related to diabetes and similar eGFR’s. Additionally, treatment with SGLT2 inhibitors increases hematocrit values as well as EPO synthesis [28]. Recent clinical and basic science studies have demonstrated that EPO has direct nephroprotective effects additional to correcting the anemia. For example, it has been demonstrated that EPO prevents nephrotic syndrome induced by podocyte damage. Similarly, Eren et al. discovered that EPO inhibits inflammatory markers and oxidative stress, attenuating albuminuria and reducing tubular damage, inflammation and interstitial fibrosis [30]. A clinical study demonstrated that EPO stimulating agents reduced the decrease in EGFR in patients with chronic kidney disease [31]. These findings indicate that EPO also direct nephroprotective effects, which are enhanced with the use of SGLT2 inhibitors (Figure 4).


Download Image

الشكل 4: Mechanisms of Nephroprotection with the use of SGLT2 inhibitors.

Relevant clinical studies and diabetic kidney disease and SGLT2 inhibitors

Type 2 diabetes complications, especially diabetic kidney disease, still pose a great challenge for clinicians. For its control it has been proposed the use of our RAAS system inhibitors, with some clinical benefit however, its limitations make them insufficient. Even with aggressive management of double blockade and serum glucose control, it is still insufficient, reflected in the number of patients with end-stage kidney disease and in renal replacement therapy. Given this, the scientific community has continued its investigations, through clinical trials and performing analysis of these, contemplating SGLT2 inhibitors as a tentative therapy for a more assertive management, given the benefits that are not just limited to glycemic control [5,22,28].

Current evidence has shown that SGLT2 inhibitors not only decrease serum glucose, but also have vascular and renal protective effects (5). These benefits have been reported in several clinical studies which include: EMPA-REG OUTCOME (Empaglofizin), CANVAS and CREDENCE (Canaglifozin), and DECLARE- TIMI 58 (dapaglifozin). They will be analyzed with emphasis and renal outcomes of the patients in the studies [27].

EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes) was a multicentric, double-blind study mainly with a cardiovascular focus, which randomly assigned 7028 patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease and 42 countries to either empagliflozin or placebo. The study demonstrated that empagliflozin reduces the risk of incidence and progression of diabetic kidney disease in comparison to placebo in patients with T2D and high cardiovascular risk. The study also revealed reduction in the progression of macroalbuminuria, duplicating serum creatinine in patients with EGFR less than 45 mL/min/1.73 m², as well as the need for renal replacement therapy. An initial short-term decrease in the EGFR in diabetic patients with SGLT2 inhibitors was observed. However, this decrease was corrected with the administration of long-term therapy, and from that point, the eGFR was stable, while it continued to decrease constantly in the placebo group [32].

The CANVAS (study for the cardiovascular evaluation of canagliflozin) was a multicentric, randomized clinical trial that included 10,142 patients, and had the main objective to analyze cardiovascular mortality, nonfatal myocardial infarction, and nonfatal cerebrovascular accident in patients treated with canagliflozin. The renal outcomes showed possible benefits in relation to the progression of albuminuria. The progression of albuminuria was defined in the study as an increase of more than 30% in pre-existing albuminuria or change in the state of normal albuminuria to microalbuminuria, from normal albuminuria to macroalbuminuria, or from microalbuminuria to macroalbuminuria. The study demonstrated that type 2 diabetes patients with high vascular risk treated with canagliflozin had a 40% reduction in the composite renal outcome [33].

The CREDENCE study (canagliflozin and renal outcomes and type 2 diabetes and nephropathy) is one of the most important in regards to the renal chapter given that it has the particular design to determine the nephroprotective effects of canagliflozin in the context of the standard management (RAAS blockers). The study had a sample of 4401 patients with T2D and an EGFR of 30 to 90 mL/min/1.73 m² and severely increased albuminuria (> 300 mg/g of albumin to creatinine in the urine) the medium follow-up was 2.62 years. The rate of events and the primary outcome was 30% less in the group on canagliflozin compared to the placebo group, decreasing the risk of dialysis, transplant or a sustained reduction of the eGFR in patients with type 2 diabetes and nephropathy (EGFR of 30 to 90 mL/min/1.73 m²). Canagliflozin reduced the primary results of the study, which was a composite of end-stage kidney disease, duplication of serum creatinine or death by renal causes of cardiovascular causes by 30%. These risks decreased significantly, with a number needed to treat (NNT) to prevent end-stage kidney disease, the duplication of serum creatinine or death by renal disease of 28, and 43 only for end-stage kidney disease. In summary, the CREDENCE trial demonstrated protective renal and cardiovascular effects additional to standard therapy in patients with diabetic kidney disease [34].

The DECLARE-TIMI-58 (dapagliflozin and cardiovascular outcomes and type 2 diabetes) was a multicentric, randomized trial with a sample of 17,160 patients, that evaluated the clinical results of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease or high cardiovascular risk, observed approximately for 4 years. In the renal addendum, the results showed an improvement in the renal component (decrease of more than 40% in the eGFR to less than 60 mL/min/1.73 m², de novoend-stage kidney disease or death by renal cardiovascular causes) in individuals with type 2 diabetes and a high cardiovascular risk treated with dapagliflozin in comparison to those treated with placebo. In the general population, the incidence of the composite renal outcome was 4.3% in the dapagliflozin group versus 5.6% in the placebo group [35] (Table 1).

الجدول 1: Summary of the main clinical studies evaluating the results of SGLT2 inhibitors and renal outcomes.
يذاكر SGLT-2 تصميم تعداد السكان عينة مدة Impact on Renal Outcomes (reduction of eGFR > 40%, doubling of sCr o ESKD)
EMPA-REG OUTCOME Empaglifozin Randomized,
Double Blind
T2D with Cardiovascular Disease 7,028 3,1 years 46%
CANVAS Program
(33)
Canaglifozin Randomized, Double Blind T2D with High Cardiovascular Risk 10,142 188 weeks 40%
DECLARE-TIMI
58 (35)
Dapaglifozin Randomized,
Double Blind
T2D with Risk Factor sor Cardiovascular Dosease 17,160 4,2 years 47%
CREDENCE (34) Canaglifozin Randomized,
Double Blind
T2D GFR < 90 ml/min/1,73m2
Albumin to creatinine ratio:
300– 5,000 mg/g
4,401 2,6 years 30%
VERTIS Ertugliflozin Randomized,
Double Blind
T2D With Cardiovascular Disease 8,246 206 weeks 19%
Not statistically significant
Safety and adverse effects of SGLT2 inhibitors

Adverse effects need to be taken in count when using SGLT2 inhibitors as a pharmacologic therapy for type 2 diabetes patients, as they impact quality of life [36]. Side effects of SGLT2 inhibitors include: Genital infections, orthostatic hypotension, polyuria, euglycemic diabetic ketoacidosis, electrolyte disturbance, bone fractures or amputations of the toes/feet (Table 2) [37].

الجدول 2: Incidence of adverse effects of SGLT2 inhibitors in randomized clinical trials. Relative Risk (RR) estimated from published data. +Incidence Relative Risk (IRR) estimated from published data. aGlomerular filtration rate barrier to 60 mL/min/1.73 m². bThe incidence rate were only notified in the CANVAS trial (4330 participants). cOnly important hypoglycemic effects were reported. donly mycotic genital infection was reported. NA: None applied because the number of events was low [32-35].
يذاكر EMPA-REG OUTCOME CANVAS DECLARE-TIMI 58 CREDENCE
SGLT-2 Empagliflozin Canagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin
مراقبة الوهمي الوهمي الوهمي الوهمي
Median follow-up (years) 3.1 2.4 4.2 2.62
Number of Patients (drug vs. placebo) 4687 vs 2333 5749 vs 4347 8582 vs 8578 2202 vs 2199
Hypoglicemia No Difference No Difference Inferior (RR=0.7)*c No Difference
Diabetic Ketoacidosis غير متوفر غير متوفر Superior (RR=2.25)* Superior (RR=10.99 IRR=11.00)*+
Urinary Tract Infections No Difference No Difference No Difference No Difference
Urinary Tract Infections in Women Inferior (RR=0.9)* Non-reported Non-reported Non-reported
Genital Infections Superior (RR=3.57)* Non-reported Superior (RR=1.33)* Superior (RR=3.84)*+d
Urinary Tract Infections in Men Superior (RR=3.34)* Superior (IRR=3.23)+ Non-reported Superior (RR=9.51 IRR=9.33)*+d
Hypovolemia No Difference Superior (IRR=1.41)+b No Difference No Difference
Acute Kidney Disease Inferior RR=0.61)* No Difference Inferior (RR=0.71)* No Difference
Amputation Non-reported Superior (IRR=1.85)+ No Difference No Difference

In general, the pharmacokinetics of these medications are altered with the presence of chronic kidney disease however, in patients with mild CKD, the lowering glucose capacity and safety of SGLT2 inhibitors are similar that in patients with normal renal function [29]. Given this, it is necessary to evaluate renal function previous to the initiation of treatment, adjusting the necessities based on GFR. The threshold varies country to country howeve,r as a general rule, SGLT2 inhibitors can be used safely in patients with an EGFR more than 30 mL/min/1.73 m² [3,29].

Several studies have demonstrated that glucosuria induced by SGLT2 inhibitors increases the risk of developing genital infections (balanitis and vulvovaginitis), with an increased risk in women more than men [38–40]. However, there has not been a dose-dependent correlation with these infections [41].

It is worse to mention the glucosuria induced by SGLT2 inhibitors this paradoxically associated with renal toxicity, given uric acid crystal deposition, leading to release of inflammatory mediators and reactive oxygen species, cytokine production, local tubular damage and electrolyte imbalances, involving mainly potassium and magnesium [42]. Similarly, it is worth to mention that the FDA warned about the risk of euglycemic ketoacidosis in patients treated with SGLT2 inhibitors [37]. This report came out based on the results of the EMPA-REG-OUTCOME and the CANVAS trials, which informed that SGLT2 inhibitors, particularly empagliflozin, increases the risk of ketoacidosis in patients with type 2 diabetes [36].

The CANVAS study informed that the patient’s treated with canagliflozin had a higher risk of mechanical bone fractures, given that SGLT2 inhibitors can exert adverse effects on bone physiology, by increasing the concentrations of PTH and the induction of fibroblast 23 growth factor (which seems to exist in these medications). It is necessary to use these with caution in people with high risk of fractures or high risk of falls (including those with hypotension) [37,41]. Additionally, different from the CREDENCE and the DECLARE-TIMI-58, this study demonstrated the canagliflozin and a dose of 100 or 200 mg increased the risk of amputation, mainly of the toes and metatarsals, with a predisposition on patients with previous amputations [24].

Equilibrating their adverse effects versus the benefits and security profile, it is important to evaluate each patient individually to have more integral control of the disease, decreasing the possible side effects produced by these medications.

Clinical use of SGLT2 inhibitors

FDA approved canagliflozin for the event of type 2 diabetes in 2013, SGLT2 inhibitors have gained approval worldwide [3,41]. Currently, the use of SGLT2 inhibitors in diabetic kidney disease has become evident, given that 30% to 35% of patients with type 2 diabetes suffer from this complication [9].

The pharmacologic properties of SGLT2 inhibitors have categorized them as an alternative use in favor of kidney health in medicated patients, demonstrating a reduction in the progression of diabetic kidney disease with nephro protective effects [9,29,42]. SGLT2 inhibitors have demonstrated these effects independently from cardiovascular morbidity including patients with chronic kidney disease with a GFR of less than 30 mL/min/1.73 m², reason why it is recommended to use empagliflozin and canagliflozin when the GFR is more than 30 mL/min/1.73 m² dapagliflozin is recommended when the GFR is less than 60 mL/min/1.73 m² [37,42]. The intrarenal hemodynamic effects are the reason of the improved kidney function, product of the decrease in plasma volume and blood pressure, reduction of 30 to 40% in albuminuria and the modification of inflammatory processes [3,29,36,38]. The EMPA-REG OUTCOME and CANVAS studies demonstrate a decrease in the hyperfiltration and intraglomerular pressure in patients that participated in the studies, which may suggest a decrease in the rate of progression of diabetic kidney disease or even in nondiabetic patients with CKD [9,36,37]. Based on these reports, the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) recommend the use of pharmacologic therapy with SGLT2 inhibitors as the drug of choice in glucose lowering therapy in patients with cardiovascular disease or pre-existing chronic kidney disease [43].

SGLT2 inhibitors also been used in type 1 diabetes. Currently, Sotaglifozin is approved for use in patients with type 1 diabetes in Japan, given its benefit in reducing hemoglobin A1c levels, decreasing the doses of insulin, weight loss and a lower risk of symptomatic hypoglycemia [44]. We are waiting for the official publishing of the trials DAPA CKD and EMPA-KIDNEY, to confirm what the SGLT2 inhibitors have demonstrated so far, including protective cardiovascular and renal properties additional to blood glucose control.


By definition, you have السكرى if your fasting blood glucose levels exceed 126 mg/dL أو 200 mg/dL after meals or at any random time (Mayo Clinic).

In a person with diabetes and healthy kidneys, glucose appears in the urine when the blood glucose exceeds 180 mg/dL (10 mmol/L), which is known as "normal renal threshold for glucose" (Clinical Methods, 1990):

The plasma glucose concentration above which significant glucosuria occurs is called the renal threshold for glucose. Its value is variable, and deviations occur both above and below the commonly accepted "normal" threshold of 180 mg/dl. In diabetic patients, the value is reported to vary from 54 to 300 mg/dl.

So, it's exceeding the renal threshold for glucose and not kidney disease that results in glucose in the urine.

Note, that if your blood glucose level in the صيام state is between 126-180 mg/dL, you, by definition, have diabetes mellitus, but glucose will not appear in the urine. So, you need to make a urine test 1-2 hours after a meal.

In adults, the most common cause of glucose in urine is diabetes mellitus (GPNotebook), so the urine test for glucose can be used as the first test for diabetes at home or to indirectly check for blood glucose levels by a person with known diabetes. In the hospital, to confirm diabetes, they will usually perform at least two other tests: fasting blood glucose (FBG) and oral glucose tolerance tsts (OGTT) (Mayo Clinic).


نتائج

Prior to infusion, plasma glucose concentrations were around 10 mmol l –1 for both treatment groups(Fig. 1A). The glucose infusions raised plasma glucose levels markedly in both treatment groups regardless of the presence or absence of phlorizin, such that there was no significant difference between them at any time. After 36 h, the plasma concentration reached a plateau of 35.3±2.5 mmol l –1 (both treatments averaged over 36–72 h, ن=14), which remained unchanged for the duration. The concentration of glucose in the urine also increased over time for both groups, as seen in Fig. 1B. For urine collected over the first 12 h of infusion, the glucose-only infusion group exhibited a urine concentration of 1.31±0.66 mmol l –1 , which is close to detection limits of the assay. However, the urine concentration of glucose rose significantly over the next 48 h before reaching a maximum value of 36.3±2.1 mmol l –1 (ن=7 72 h). Even within the first 12 h of infusion, the effect of phlorizin was evident, resulting in a significant elevation of urine glucose to 17.1±1.6 mmol l –1 (ن=7), which was considerably higher than that of the glucose-only infusion group. The phlorizin-treated group maintained a significantly (ص<0.01) higher urine glucose concentration for the next 48 h, increasing to reach a final plateau of 40.4±1.9 mmol l –1 (ن=7), not significantly different from the glucose-only group at this time. Notably, the final urine concentrations for both groups were not different from the final plasma glucose concentrations measured in this study. Also notable is the fact that the final glucose excretion rates in both groups (127–143 μmol kg –1 h –1 ) were higher than the glucose infusion rates (70 μmol kg –1 h –1 )(Table 1). The plasma glucose rates appear to be fluctuating slightly as a result of the high glucose excretion rates (Fig. 1A). However, the true nature of the phenomenon is not apparent in the time course of the experiment and, if further time points were examined, a decrease might become evident.

مقارنة UFR, GFR, glucose excretion, glucose reabsorption and Na + reabsorption rates between the two infusion groups

. 0-12 . 12-24 . 24-36 . 36-48 . 48-60 . 60-72 .
Glucose-only infusion
UFR (ml kg -1 h -1 ) 2.39±0.15 2.66±0.12 2.84±0.18* 3.29±0.32* 2.84±0.34 3.47±0.12*
GFR (ml kg -1 h -1 ) 5.76±0.40 b 5.95±0.34 b 5.05±0.53 b 5.26±0.21 b 4.37±0.84* 4.58±0.91*
Glucose excretion (μmol kg -1 h -1 ) 3.39±1.76 26.40±5.27* 56.02±6.27* 92.54±11.43* 93.48±14.11* 127.17±11.43*
Glucose filtration (μmol kg -1 h -1 ) 109±14 175±8* 176±19* 191±8* 143±4* 168±26*
Glucose reabsorption (μmol kg -1 h -1 ) 106±13 149±8* 121±16* 98±8 50±8* 51±10*
Na + reabsorption (μmol kg -1 h -1 ) 746±97 609±79 665±103 672±84 582±74 522±90*
Glucose and phlorizin infusion
UFR (ml kg -1 h -1 ) 2.69±0.17 2.97±0.28 2.53±0.44 3.04±0.46 2.89±0.37 3.52±0.30*
GFR (ml kg -1 h -1 ) 6.21±0.63 b 5.28±0.29* ,b 3.91±0.59* ,b 5.26±0.67 b 4.28±0.43* ,b 4.46±0.54*
Glucose excretion (μmol kg -1 h -1 ) 53.42±5.99 a 91.89±11.42* ,a 85.53±16.87 a 114.27±17.84 117.01±15.61 143.39±15.81
Glucose filtration (μmol kg -1 h -1 ) 107±13 157±18* 133±20 180±21* 128±17 154±29
Glucose reabsorption (μmol kg -1 h -1 ) 54.19±7.82 a 65.51±10.83 a 47.65±8.47 a 65.91±12.32 a 11.97±4.49a* 11.42±8.05 a, *
Na + reabsorption (μmol kg -1 h -1 ) 831±68 617±53* 535±78* 667±60* 424±45* 509±95*
. 0-12 . 12-24 . 24-36 . 36-48 . 48-60 . 60-72 .
Glucose-only infusion
UFR (ml kg -1 h -1 ) 2.39±0.15 2.66±0.12 2.84±0.18* 3.29±0.32* 2.84±0.34 3.47±0.12*
GFR (ml kg -1 h -1 ) 5.76±0.40 b 5.95±0.34 b 5.05±0.53 b 5.26±0.21 b 4.37±0.84* 4.58±0.91*
Glucose excretion (μmol kg -1 h -1 ) 3.39±1.76 26.40±5.27* 56.02±6.27* 92.54±11.43* 93.48±14.11* 127.17±11.43*
Glucose filtration (μmol kg -1 h -1 ) 109±14 175±8* 176±19* 191±8* 143±4* 168±26*
Glucose reabsorption (μmol kg -1 h -1 ) 106±13 149±8* 121±16* 98±8 50±8* 51±10*
Na + reabsorption (μmol kg -1 h -1 ) 746±97 609±79 665±103 672±84 582±74 522±90*
Glucose and phlorizin infusion
UFR (ml kg -1 h -1 ) 2.69±0.17 2.97±0.28 2.53±0.44 3.04±0.46 2.89±0.37 3.52±0.30*
GFR (ml kg -1 h -1 ) 6.21±0.63 b 5.28±0.29* ,b 3.91±0.59* ,b 5.26±0.67 b 4.28±0.43* ,b 4.46±0.54*
Glucose excretion (μmol kg -1 h -1 ) 53.42±5.99 a 91.89±11.42* ,a 85.53±16.87 a 114.27±17.84 117.01±15.61 143.39±15.81
Glucose filtration (μmol kg -1 h -1 ) 107±13 157±18* 133±20 180±21* 128±17 154±29
Glucose reabsorption (μmol kg -1 h -1 ) 54.19±7.82 a 65.51±10.83 a 47.65±8.47 a 65.91±12.32 a 11.97±4.49a* 11.42±8.05 a, *
Na + reabsorption (μmol kg -1 h -1 ) 831±68 617±53* 535±78* 667±60* 424±45* 509±95*

القيم تعني ± sem (ن=7). * indicates a significant difference (ص<0.05) between the indicated time period and the 0-12 h time period a indicates a significant difference(ص<0.05) between the mean phlorizin infusion values and the glucose-only infusion values at the same time point b indicates a significant difference (ص<0.05) in the glomerular filtration rate(GFR) values from the urine flow rate (UFR) values in the same infusion group.

(A) Plasma glucose concentrations (mmol l –1 ). (B) Urine glucose concentrations (mmol l –1 ). Values are means ±1 s . e . m . (ن=7). * indicates a significant difference (ص<0.05) between the indicated value and the previous 12 h value a indicates a significant difference(ص<0.05) between the indicated value and the glucose-only infusion value at the same time point.

(A) Plasma glucose concentrations (mmol l –1 ). (B) Urine glucose concentrations (mmol l –1 ). Values are means ±1 s . e . m . (ن=7). * indicates a significant difference (ص<0.05) between the indicated value and the previous 12 h value a indicates a significant difference(ص<0.05) between the indicated value and the glucose-only infusion value at the same time point.

UFR increased significantly over time to a similar degree within each treatment (Table 1). As with glucose excretion rates, the final UFRs (water excretion rates)showed a greater elevation above background (∼1 ml kg –1 h –1 ) than the infusion rates (0.5 ml kg –1 h –1 ). GFR was also not significantly different between the two treatment groups (Table 1), although GFR decreased over the course of the experiment as UFR زيادة. However, for most time points of the experiment, GFR was significantly higher than UFR,indicating that reabsorption of water had occurred(Table 1), with the exception of the final experimental period (60–72 h) in both treatments.

The filtration rate of glucose during the glucose-only infusion increased over time, peaking at 36–48 h (Table 1). The same pattern was seen during the phlorizin infusion, with filtration rates peaking at 36-48 h, and for the course of the experiment there was no significant difference between the two groups. The final filtration rates were 60% higher than the initial filtration rates during 0–12 h.

As with the urine concentrations discussed earlier, the effect of phlorizin was immediately apparent when examining the glucose excretion rates. During the first 12 h, excretion rates were 16 times higher in the phlorizin treatment than in the glucose-only treatment(Table 1). Both groups showed an increase in excretion over time, eventually becoming similar in value.

Glucose reabsorption for the glucose-only infusion group experienced a significant decrease at 48 h following an initial increase(Table 1), ending at 50% of the rate during the first 12 h. The glucose reabsorption rates for the phlorizin-exposed group were significantly lower than the glucose-only infusion group at all time points, ranging from 50 to 75% lower, and they underwent a similar decrease from 48 h onwards.

Glucose clearance ratios showed a similar pattern to glucose excretion rates (Fig. 2A). During the glucose-only infusions, the clearance ratio started out at 0.028±0.015,which shows an almost complete reabsorption of glucose (approximately 97%). As plasma glucose concentrations rose over time to reach a plateau, the clearance ratios rose steadily as well, eventually reaching ∼0.75 (only 25%reabsorption of glucose) by the final time period. During the phlorizin treatment, the clearance ratio at 12 h had already reached 0.5 (50%reabsorption of glucose), and by 48 h had reached a value (0.9) not statistically different from 1.0, which would indicate that glucose was being filtered with the same efficiency as the [ 3 H]PEG 4000 and was not being reabsorbed.

Na + clearance ratios were low (0.005–0.1 indicating>90% reabsorption) and increased significantly over time during both treatments (Fig. 2B). In the glucose-only treatment, net reabsorption decreased from ∼99.5% to 97.5%it decreased to ∼91% in the phlorizin treatment. The Na + clearance ratios for the phlorizin-infused group were significantly elevated from 48 h onwards when compared with the glucose-only treatment group. Water clearance ratios were not different at any time point between the two treatments but they did show an increase over time, effectively doubling from the starting values (Fig. 2C). Thus, water reabsorption decreased from approximately 55% to 20%.

(A) Renal clearance ratios of glucose. (B) Renal clearance ratios of Na + . (C) Renal clearance ratios of water. Values are means ±1 s . e . m . (ن=7). * indicates a significant difference (ص<0.05) between the indicated value and the 0-12 h value a indicates a significant difference(ص<0.05) between the indicated value and the glucose-only infusion value at the same time point.

(A) Renal clearance ratios of glucose. (B) Renal clearance ratios of Na + . (C) Renal clearance ratios of water. Values are means ±1 s . e . m . (ن=7). * indicates a significant difference (ص<0.05) between the indicated value and the 0-12 h value a indicates a significant difference(ص<0.05) between the indicated value and the glucose-only infusion value at the same time point.

Glucose and Na + reabsorption were well correlated during the glucose-only infusion (Fig. 3). Fig. 3 also shows that Na + reabsorption was almost 10-fold higher than glucose reabsorption and that the phlorizin treatment effectively eliminated the relationship between Na + and glucose reabsorption.

Fig. 4 shows a combination of results from this experiment and from a similar experiment using much lower glucose concentrations for infusion that was reported earlier(Bucking and Wood, 2004). During the glucose-only infusions, glucose was initially reabsorbed entirely as filtered loads increased, but then reabsorption rates appeared to reach a plateau as filtration rates continued to rise. This leveling off at high values suggests that a transport maximum has been reached. For the phlorizin treatment, glucose reabsorption was independent of the filtered glucose load over the range for which data were available and averaged approximately 35% of the plateau value in the glucose-only treatments.

A graphical representation of the glucose filtration, excretion and reabsorption rates عكس plasma glucose concentrations is shown in Fig. 5. The threshold plasma concentration at which glucose started to be lost to the urine because the reabsorption rate reached saturation was approximately 22 mmol l –1 . The leveling off of the glucose reabsorbed line indicates the TmG of the transporter and was approximately 145 μmol kg –1 h –1 .


الملخص

The liver is not the exclusive site of glucose production in humans in the postabsorptive state. Robust data support that the kidney is capable of gluconeogenesis and studies have demonstrated that renal glucose production can increase systemic glucose production. The kidney has a role in maintaining glucose body balance, not only as an organ for gluconeogenesis but by using glucose as a metabolic substrate. The kidneys reabsorb filtered glucose through the sodium‐glucose cotransporters sodium‐glucose cotransporter (SGLT) 1 and SGLT2, which are localized on the brush border membrane of the early proximal tubule with immune detection of their expression in the tubularized Bowman capsule. In patients with diabetes mellitus, the renal maximum glucose reabsorptive capacity, and the threshold for glucose passage into the urine, are higher and contribute to the hyperglycemic state. The administration of SGLT2 inhibitors to patients with diabetes mellitus enhances sodium and glucose excretion, leading to a reduction of the glycosuria threshold and tubular maximal transport of glucose. The net effects of SGLT2 inhibition are to drive a reduction in plasma glucose levels, improving insulin secretion and sensitivity. The benefit of SGLT2 inhibitors goes beyond glycemic control, since inhibition of renal glucose reabsorption affects blood pressure and improves the hemodynamic profile and the tubule glomerular feedback. This action acts to rebalance the dense macula response by restoring adenosine production and restraining renin‐angiotensin‐aldosterone activation. By improving renal and cardiovascular function, we explain the impressive reduction in adverse outcomes associated with heart failure supporting the current clinical perspective.


شاهد الفيديو: نصيحتي للحفاظ على البنكرياس (كانون الثاني 2022).